В 1781 году начал службу в Преображенском полку в Петербурге. Ему тогда было всего 15 лет! После смерти отца Карамзин вышел в отставку в 1784 году поручиком и больше никогда не служил, что воспринималось в те времена как вызов. После недолгого пребывания в Симбирске, Карамзин переехал в Москву, где поселился в доме, принадлежавшем Дружескому учёному обществу, решив полностью посвятить себя литературе. В эти годы Карамзин издаёт свои первые переводы и оригинальные сочинения, в которых проявляется его интерес к европейской и русской истории. Также является автором и одним из издателей первого детского журнала «Детское чтение для сердца и разума» (1787-1789).
В 1789-1790 годах путешествует по Европе: посещает Германию, Швейцарию, Францию и Англию. Там он встречался и беседовал с европейскими писателями, посещал музеи, театры, светские салоны.
Вернувшись в Москву, Карамзин начал издавать «Московский журнал», в котором опубликовал повесть «Бедная Лиза» (1792), имевшую необыкновенный успех у читателей, затем «Письма русского путешественника», поставившие Карамзина в ряд первых русских литераторов. В 1890-е годы возрастает его интерес к истории России.
В 1801 году Карамзин женился на Е. И. Протасовой, умершей через год. Вторым браком Карамзин был женат на Е. А. Колывановой (1804), с которой прожил счастливо до конца дней, найдя в ней не только преданную жену и заботливую мать, но и друга, и помощника в исторических занятиях.
В октябре 1803 года Карамзин добился от Александра I назначения его историографом для сочинения российской истории. Для него были открыты библиотеки и архивы. До последнего дня жизни Карамзин был занят писанием «Истории государства Российского», оказавшей значительное влияние на русскую историческую науку и литературу. Зачитывались «Историей» все: студенты, чиновники, дворяне, даже светские дамы. Читали в Москве и Петербурге, читали в провинции: далекий Иркутск один закупил 400 экземпляров. Ведь это так важно для всякого знать, что оно у него есть, Отечество. Эту уверенность дал людям России Николай Михайлович Карамзин.
Карамзин тяжело пережил смерть Александра I и особенно восстание декабристов, свидетелем которому он был. Это отняло последние жизненные силы, и Николай Михайлович скончался в мае 1826 года.
Именем писателя назван проезд Карамзина в Москве.
В Симбирске/Ульяновске Н. М. Карамзину установлен памятник.
В Великом Новгороде на памятнике «1000-летие России» среди 129 фигур самых выдающихся личностей в российской истории (на 1862 год) есть фигура Н. М. Карамзина.
Он был непререкаемым авторитетом для Жуковского, Батюшкова, юного Пушкина.
Знаете ли вы, что буква Ё получила официальное признание 18 ноября 1784 года. Известной же буква стала благодаря русскому историку, писателю, статскому советнику Николаю Михайловичу Карамзину. Среди введённых им новыми словами значатся промышленность, моральный, эстетический, благотворительность, эпоха, сцена, гармония, катастрофа, будущность, влюблённость и другие.